臨床成績

海外第III相臨床試験
(Cx601-0302試験;検証試験)(海外データ)6~8)

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海外第III相試験
(Cx601-0302試験;検証試験)(海外データ)6~8)

本臨床試験には事後解析結果(104週)が含まれていますが、臨床成績の安全性部分に関してのみ、安全性情報を網羅的に伝達する目的で事後解析結果の情報も掲載しています。

6)クローン病に伴う複雑痔瘻を対象とした海外第III相臨床試験成績 (社内資料、承認審査時評価資料)

7)Panés J, et al.: Lancet. 2016; 388(10051): 1281-1290.
本試験はTiGenix社(現Takeda)が実施しているものであり、本論文の著者のうち2名は同社の社員である。
著者に同社よりコンサルタント料等を受領している者が含まれる。

8)Panés J, et al.: Gastroenterology. 2018; 154(5): 1334-1342.
本試験はTiGenix社(現Takeda)が実施しているものであり、本論文の著者のうち4名は同社の社員である。
著者に同社よりコンサルタント料等を受領している者が含まれる。

24週後以前の複合寛解までの期間(その他の副次評価項目)

24週後以前の複合寛解までの期間の中央値[95%CI]は、アロフィセル群で25.0週[24.7, 26.1]、プラセボ群で28.1週[24.7, 36.0]であった。

24週後以前の複合寛解までの期間(ITT解析対象集団)

  アロフィセル群
(n=107)
プラセボ群
(n=105)
24週後で
複合寛解
[例数(%)]
53
(49.5)
36
(34.3)
24週後までに
複合寛解が
得られず
打ち切り
[例数(%)]
54
(50.5)
69
(65.7)
Kaplan-Meier
法による
複合寛解
までの期間注)
中央値[95%CI]
(週)
25.0
[24.7, 26.1]
28.1
[24.7, 36.0]

注)投与されなかった被験者は時間0での打ち切りとした。

【複合寛解までの期間】
治験製品の投与から、複合寛解がみられた最初の来院日までの期間。

24週後の臨床寛解率(重要な副次評価項目)

52週後の臨床寛解率(その他の副次評価項目)

24週後の臨床寛解率は、アロフィセル群で53.3%、プラセボ群で41.0%であった。投与群間差[95%CI]は12.3%[−1.0, 25.7]であり、統計学的に有意な差はみられなかった(p=0.064、無作為化時の層別因子で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定)。
また、52週後の臨床寛解率は、アロフィセル群で57.0%、プラセボ群で40.0%であった。投与群間差[95%CI]は17.0%[3.8, 30.3]であり、統計学的に有意な差がみられた(p=0.016、無作為化時の層別因子で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定)。

24週後及び52週後の臨床寛解率(ITT解析対象集団)

無作為化時の層別因子(抗TNFα抗体製剤又は免疫調節薬の併用の有無)で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定

【臨床寛解】
ベースライン時に排膿があり、治験製品を投与したすべての二次口が軽い指押しを行っても排膿がみられず閉鎖したと臨床的に確認された場合。

24週後及び52週後以前の臨床寛解までの期間(その他の副次評価項目)

24週後以前の臨床寛解までの期間の中央値[95%CI]は、アロフィセル群で6.7週[6.4, 11.9]、プラセボ群で14.6週[11.9, 22.9]であった。
また、52週後以前の臨床寛解までの期間の中央値[95%CI]は、アロフィセル群で6.7週[6.4, 11.9]、プラセボ群で14.6週[11.9, 22.9]であった。

24週後及び52週後以前の臨床寛解までの期間(ITT解析対象集団)

  アロフィセル群
(n=107)
プラセボ群
(n=105)
24週後までに
臨床寛解
[例数(%)]
82
(76.6)
62
(59.0)
24週後までに
臨床寛解が
得られず
打ち切り
[例数(%)]
25
(23.4)
43
(41.0)
Kaplan-Meier
法による
臨床寛解
までの期間注)
中央値[95%CI]
(週)
6.7
(6.4, 11.9)
14.6
(11.9, 22.9)

  アロフィセル群
(n=107)
プラセボ群
(n=105)
52週後までに
臨床寛解
[例数(%)]
86
(80.4)
69
(65.7)
52週後までに
臨床寛解が
得られず
打ち切り
[例数(%)]
21
(19.6)
36
(34.3)
Kaplan-Meier
法による
臨床寛解
までの期間注)
中央値[95%CI]
(週)
6.7
(6.4, 11.9)
14.6
(11.9, 22.9)

注)投与されなかった被験者は時間0での打ち切りとした。

【臨床寛解までの期間】
治験製品の投与から、臨床寛解がみられた最初の来院日までの期間。

24週後の改善率(重要な副次評価項目)

52週後の改善率(その他の副次評価項目)

24週後の改善率は、アロフィセル群で66.4%、プラセボ群で53.3%であった。投与群間差[95%CI]は13.0%[−0.1, 26.1]であり、統計学的に有意な差はみられなかった(p=0.054、無作為化時の層別因子で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定)。
また、52週後の改善率は、アロフィセル群で63.6%、プラセボ群で53.3%であった。投与群間差[95%CI]は10.2%[−3.0, 23.4]であり、統計学的に有意な差はみられなかった(p=0.145、無作為化時の層別因子で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定)。

24週後及び52週後の改善率(ITT解析対象集団)

無作為化時の層別因子(抗TNFα抗体製剤又は免疫調節薬の併用の有無)で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定

【改善】
ベースライン時に排膿があり、治験製品を投与した二次口のうちの50%以上が軽い指押しを行っても排膿がみられず閉鎖したと臨床的に確認された場合。

24週後及び52週後以前の改善までの期間(その他の副次評価項目)

24週後以前の改善までの期間の中央値[95%CI]は、アロフィセル群で6.3週[6.0, 6.6]、プラセボ群で11.7週[6.7, 12.9]であった。
また、52週後以前の改善までの期間の中央値[95%CI]は、アロフィセル群で6.3週[6.0, 6.6]、プラセボ群で11.7週[6.7, 12.9]であった。

24週後及び52週後以前の改善までの期間(ITT解析対象集団)

  アロフィセル群
(n=107)
プラセボ群
(n=105)
24週後までに
改善
[例数(%)]
89
(83.2)
75
(71.4)
24週後までに
改善が
得られず
打ち切り
[例数(%)]
18
(16.8)
30
(28.6)
Kaplan-Meier
法による
改善
までの期間注)
中央値[95%CI]
(週)
6.3
(6.0, 6.6)
11.7
(6.7, 12.9)

  アロフィセル群
(n=107)
プラセボ群
(n=105)
52週後までに
改善
[例数(%)]
90
(84.1)
79
(75.2)
52週後までに
改善
得られず
打ち切り
[例数(%)]
17
(15.9)
26
(24.8)
Kaplan-Meier
法による
改善
までの期間注)
中央値[95%CI]
(週)
6.3
(6.0, 6.6)
11.7
(6.7, 12.9)

注)投与されなかった被験者は時間0での打ち切りとした。

【改善までの期間】
治験製品の投与から、改善がみられた最初の来院日までの期間。

抗TNFα抗体製剤及び免疫調節薬併用状況別の24週後の複合寛解率
(主要評価項目のサブグループ解析)

抗TNFα抗体製剤及び免疫調節薬併用状況別の24週後の臨床寛解率及び改善率
(重要な副次評価項目のサブグループ解析)

抗TNFα抗体製剤及び免疫調節薬併用状況別の24週後の複合寛解率、臨床寛解率及び改善率は以下のとおりであった。

抗TNFα抗体製剤及び免疫調節薬併用状況別の24週後の複合寛解率、臨床寛解率及び改善率(ITT解析対象集団、サブグループ解析)

アロフィセル群

無作為化来院時
の併用薬
複合寛解
例数(%)
臨床寛解
例数(%)
改善
例数(%)
抗TNFα抗体製剤のみ
(n=37)
17
(45.9)
18
(48.6)
24
(64.9)
免疫調節薬のみ
(n=16)
5
(31.3)
6
(37.5)
8
(50.0)
抗TNFα抗体製剤+
免疫調節薬
(n=28)
18
(64.3)
19
(67.9)
21
(75.0)
いずれも併用なし
(n=26)
13
(50.0)
14
(53.8)
18
(69.2)

プラセボ群

無作為化来院時
の併用薬
複合寛解
例数(%)
臨床寛解
例数(%)
改善
例数(%)
抗TNFα抗体製剤のみ
(n=33)
12
(36.4)
13
(39.4)
17
(51.5)
免疫調節薬のみ
(n=22)
6
(27.3)
7
(31.8)
11
(50.0)
抗TNFα抗体製剤+
免疫調節薬
(n=31)
14
(45.2)
18
(58.1)
20
(64.5)
いずれも併用なし
(n=19)
4
(21.1)
5
(26.3)
8
(42.1)

臨床評価又はMRIデータの欠測がある場合は、LOCFを適用しベースライン以降の最終時点の値を代入した。

【複合寛解】
ベースライン時に排膿があり、治験製品を投与したすべての二次口が軽い指押しを行っても排膿がみられず閉鎖したと臨床的に確認され、かつ、治験製品を投与した瘻孔内に2cmを超える膿瘍がないことがMRI画像の中央判定で確認された場合。

【臨床寛解】
ベースライン時に排膿があり、治験製品を投与したすべての二次口が軽い指押しを行っても排膿がみられず閉鎖したと臨床的に確認された場合。

【改善】
ベースライン時に排膿があり、治験製品を投与した二次口のうちの50%以上が軽い指押しを行っても排膿がみられず閉鎖したと臨床的に確認された場合。

24週後及び52週後の再発率(その他の副次評価項目)

24週後及び52週後の再発率は、アロフィセル群でそれぞれ38.0%及び25.0%、プラセボ群でそれぞれ50.0%及び44.1%であり、投与群間差[95%CI]はそれぞれ−12.0%[−28.9, 4.9]及び−19.1%[−39.5, 1.3]であった。

24週後及び52週後の再発率(ITT解析対象集団)

【再発】
24週評価時は24週後より前に臨床寛解を達成した被験者、52週評価時は24週後時点で複合寛解を達成した被験者において、治験製品を投与した二次口のいずれかで排膿を伴う再開通が臨床的に確認された場合、又は治験製品を投与した瘻孔内に2cmを超える膿瘍がMRI画像の中央判定で確認された場合。

24週後及び52週後以前の再発までの期間(その他の副次評価項目)

24週後以前の再発までの期間の中央値[95%CI]は、アロフィセル群で19.1週[18.0, 24.0]、プラセボ群で18.0週[13.6, 25.1]であった。
また、52週後以前の再発までの期間の中央値[95%CI]は、アロフィセル群で推定不能、プラセボ群で46.0週[38.1, 47.0]であった。

24週後及び52週後以前の再発までの期間(ITT解析対象集団)

  アロフィセル群
(n=79)
プラセボ群
(n=56)
24週後までに
再発
[例数(%)]
30
(38.0)
28
(50.0)
24週後までに
再発が
認められず
打ち切り
[例数(%)]
49
(62.0)
28
(50.0)
Kaplan-Meier
法による
再発
までの期間
中央値[95%CI]
(週)
19.1
(18.0, 24.0)
18.0
(13.6, 25.1)

  アロフィセル群
(n=52)
プラセボ群
(n=34)
52週後までに
再発
[例数(%)]
13
(25.0)
15
(44.1)
52週後までに
再発が
認められず
打ち切り
[例数(%)]
39
(75.0)
19
(55.9)
Kaplan-Meier
法による
再発
までの期間
中央値[95%CI]
(週)
推定不能 46.0
(38.1, 47.0)

【再発までの期間】
24週評価時は24週後より前に臨床寛解を達成した被験者において臨床寛解がみられた最初の来院日、52週評価時は24週後時点で複合寛解を達成した被験者において複合寛解がみられた来院日から、再発がみられた最初の来院日までの期間。

24週後及び52週後のPDAIスコア(その他の副次評価項目)

24週後及び52週後のPDAIスコアのベースラインからの変化量の平均値±標準偏差は、アロフィセル群でそれぞれ−2.32±3.846及び−2.25±4.144、プラセボ群でそれぞれ−1.34±3.523及び−1.43±3.739であった。

24週後及び52週後のPDAIスコアのベースラインからの変化量(ITT解析対象集団)

※臨床評価又はMRIデータの欠測がある場合は、LOCFを適用しベースライン以降の最終時点の値を代入した。

【PDAI】
肛門周囲病変活動性指数。5項目([1]排出、[2]痛み/活動制限、[3]性活動の制限、[4]肛門病変のタイプ、[5]硬化の程度)を、0~4の5段階で評価する。点数が高いほど重症度が高い。3)

3)クローン病肛門部病変のすべて -診断から治療まで-(第二版)「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」(鈴木班)

平成30年度 分担研究報告書 別冊, 2019, 40.

24週後及び52週後のCDAIスコア(その他の副次評価項目)

24週後及び52週後のCDAIスコアのベースラインからの変化量の平均値±標準偏差は、アロフィセル群でそれぞれ5.74±62.160及び11.11±80.539、プラセボ群でそれぞれ2.17±65.458及び7.62±67.288であった。

24週後及び52週後のCDAIスコアのベースラインからの変化量(ITT解析対象集団)

※臨床評価又はMRIデータの欠測がある場合は、LOCFを適用しベースライン以降の最終時点の値を代入した。

【CDAI】
クローン病活動性指数。8項目(軟便・下痢の回数、腹痛、一般状態、関節炎等の有無、下痢に対する服用薬の有無、腹部腫瘤、ヘマトクリット値、体重)について、点数化する。点数が高いほど重症度が高い。4)

4)Best WR, et al.: Gastroenterology 1976; 70(3): 439-444.

24週後及び52週後のVan Asscheスコア(その他の副次評価項目)

24週後及び52週後のVan Asscheスコアのベースラインからの変化量の平均値±標準偏差は、アロフィセル群でそれぞれ−0.44±2.780及び−0.76±3.042、プラセボ群でそれぞれ−0.59±2.332及び−0.63±3.113であった。

24週後及び52週後のVan Asscheスコアのベースラインからの変化量(ITT解析対象集団)

※臨床評価又はMRIデータの欠測がある場合は、LOCFを適用しベースライン以降の最終時点の値を代入した。

【Van Asscheスコア】
クローン病に伴う肛門周囲病変の重症度の指標。MRI画像に基づき、6項目(瘻管の本数、瘻管の位置、瘻管の伸長、T2強調画像の高信号域、膿瘍の有無、直腸壁の病変)で評価する。点数が高いほど重症度が高い。5)

5)Van Assche G, et al.: Am J Gastroenterol 2003; 98(2): 332–339.

参考情報

24週後及び52週後のIBDQスコア(その他の副次評価項目)

24週後及び52週後のIBDQスコアのベースラインからの変化量の平均値±標準偏差は、アロフィセル群でそれぞれ3.81±25.533及び2.14±27.416、プラセボ群でそれぞれ4.01±25.562及び1.69±25.006であった。

24週後及び52週後のIBDQスコアのベースラインからの変化量(ITT解析対象集団)

※臨床評価又はMRIデータの欠測がある場合は、LOCFを適用しベースライン以降の最終時点の値を代入した。

【IBDQ】
炎症性腸疾患質問票。クローン病のQOL評価。4つの下位尺度(腹部症状、全身症状、情緒、社会活動 計32項目)について、過去2週間の状態を 「何もない」から「いつも」までの7段階のリッカート尺度を用いて患者が回答する。点数が高いほどQOLがよいとされる。9)

9)Hashimoto H, et al.: J Gastroenterol 2003; 38(12): 1138–1143.

警告、禁忌・禁止を含む使用上の注意等は
添付文書」をご参照ください。

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